患者男性，62岁，因“反复浮肿7年，再发5个月”于2023年10月6日入住浙江大学医学院附属第一医院。7年前(2016年6月)患者无明显诱因出现双下肢水肿、泡沫尿，无发热、关节疼痛、皮疹、光过敏，亦无脱发、口腔溃疡、口干眼干等症状。于当地医院查尿常规蛋白阳性（+++），尿红细胞阴性（-）；血白蛋白18 g/L，血肌酐71 μmol/L。
为明确病因，遂于2016年6月20日至我院就诊。抗核抗体系列检查示抗核抗体滴度为1:40，余均为阴性，补体水平处于正常范围。肾活检病理结果为膜性肾病1期（图1），免疫荧光示M型磷脂酶A2受体（PLA2R）阴性，IgG（以荧光亚型IgG1为主）、IgM、C1q、C3皆阳性；电镜下可见足突细胞弥漫融合，基底膜节段性增厚，系膜基质增多，上皮下、基膜内及系膜区可见电子致密物沉积，以上皮下为主。
图1 患者首次就诊时肾活检病理结果（2016年6月，×400）
A.PAS染色示肾小球基底膜增厚，未见增生；B.PASM染色示肾小球基底膜增厚，肾小管内可见红细胞管型
综合上述表现，考虑诊断为继发性膜性肾病、肾病综合征。予以泼尼松（30 mg/d）联合他克莫司（0.5 mg/次、2次/d）治疗，尿蛋白逐渐缓解。治疗22个月后门诊末次随访示，尿蛋白/肌酐比为0.92 g/g，血白蛋白 37.1 g/L，血肌酐 75 μmol/L。遂转至当地医院长期随访，10个月后停用激素，改为他克莫司单药维持治疗。维持治疗期间，患者自觉病情稳定、未规律复查。5个月前（2023年5月）患者再次出现下肢浮肿、尿泡沫增多。当地医院复查尿常规示蛋白强阳性（++++），血白蛋白16.8 g/L，血肌酐79.6 μmol/L。
为明确病因，进一步完善肺部与腹部CT及胃肠镜检查，均未见肿瘤征象或淋巴结肿大。随后予以利妥昔单抗（600 mg）输注治疗，首次过程顺利；但2周后再次输注时出现过敏反应，表现为输液30 min后双上肢出现红色硬性结节、颜面部弥漫性皮疹。立即停止输液并予以地塞米松治疗，皮疹未见明显好转，遂停用利妥昔单抗，继续他克莫司单药维持治疗，但病情未见好转。20 d前，患者出现高热，至当地医院检查示流感阳性、痰培养为肺炎克雷伯菌，肺部CT示双肺多发炎症，复查血白蛋白为9.7 g/L，血肌酐为164 μmol/L，考虑诊断为肺部感染、急性肾损伤。予抗感染、补充白蛋白等对症支持治疗，同时停用他克莫司，调整为激素治疗。经对症处理后，患者肺部感染及肾功能有所好转，但肾病综合征仍未缓解，遂至我院进一步诊治。
既往史：既往体健，无糖尿病、高血压、甲状腺疾病、肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等病史。否认吸烟、饮酒史，及重金属等毒物接触史。无遗传性疾病家族史。
体格检查：神志清晰，满月脸，颜面部及颈部可见红色皮疹，双上肢色素沉着，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗，下肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦柔软，肝脾肋下未触及，无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双下肢可见凹陷性水肿。四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征阴性。
入院后实验室检测：血常规示白细胞4.9×109/L，血红蛋白 81 g/L，血小板199×109/L。尿常规示尿蛋白阳性（+++），红细胞 112个/μL，尿白细胞50个/μL。尿蛋白/肌酐比为4.24 g/g。血生化示血白蛋白 13.1 g/L，血肌酐 67 μmol/L；D-二聚体1990 μg/L FEU；红细胞沉降率 36 mm/h。超敏C反应蛋白 0.67 mg/L。乳酸脱氢酶172 U/L。IgG4为0.207 g/L；抗PLA2R＜2 RU/mL；冷球蛋白呈阴性。T细胞斑点试验、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA、肝炎病毒系列、梅毒、人类免疫缺陷病毒筛查均为阴性。血、尿免疫固定电泳亦呈阴性；血游离轻链比值为0.78。肿瘤相关筛查指标方面，除糖类抗原125为 231 U/mL外，余均处于正常范围。肺部CT平扫示两侧胸腔积液伴双肺下叶萎陷。超声未见肝脾肿大、淋巴结肿大。
予胸水穿刺引流，检查结果如下：
1 常规：有核细胞153个/μL，淋巴细胞占比25%；
2 生化：胸水白蛋白5.9 g/L，乳酸脱氢酶79 U/L，腺苷酸脱氨酶5 U/L；
3 病原学检查：结核涂片、结核培养、细菌培养均阴性，结核分枝杆菌DNA检测呈阴性。
进一步复查抗核抗体系列：抗核抗体阳性（滴度为1:320），抗双链DNA抗体阳性（112.28 IU/mL，参考范围＜100 IU/mL），抗Sm抗体阳性（1.17 AI）。
免疫球蛋白及补体：C3 36.7 mg/dL（二次复查38.2 mg/dL，参考范围：70～140 mg/dL）；C4 11.6 mg/dL（二次复查6.9 mg/dL，参考范围：10～40 mg/dL）。
由于患者一般情况差，家属对穿刺活检存有顾虑，故取首次肾活检病理标本进行免疫组化检查，发现Exostosin 1染色呈阳性，Exostosin 2染色呈强阳性（图2）；NELL1、THSD7A、PLA2R均阴性。根据2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会 (ACR)系统性红斑狼疮分类标准，诊断为系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎（LN），疾病活动度为重度。
图2 患者首次肾活检标本复诊时免疫组化结果（2023年10月，×400）
A.Exostosin 1染色阳性；B.Exostosin 2染色强阳性
治疗方面：予以泼尼松10 mg/d抗炎，羟氯喹调节免疫功能，复方磺胺甲噁唑、氟康唑预防感染，低分子肝素抗凝等对症支持治疗。在上述治疗的基础上，采用奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗的治疗方案：分别于2023年10月17日、11月7日各予以奥妥珠单抗500 mg，以清除B细胞（输注过程顺利，无不良反应发生）；随后于2023年11月27日起衔接贝利尤单抗治疗，剂量为600 mg每月1次（输注过程顺利）。3个月后泼尼松减量至5 mg每日1次。随访2年，患者补体恢复正常，抗双链DNA抗体转阴，尿蛋白水平逐步下降，血白蛋白逐步上升（图3）。目前患者已达肾脏完全缓解，继续每月规律接受贝利尤单抗维持治疗。
图3 奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗治疗前后的实验室指标变化
A.尿蛋白/肌酐比；B.血白蛋白；C.C3；D.抗双链DNA抗体；E.球蛋白；F.B细胞计数
2 讨论2.1 以膜性肾病起病但血清学阴性的LN
临床实践中，可见少数患者肾活检病理呈现“狼疮样肾炎”改变，但抗核抗体、抗双链DNA抗体等血清学依据均为阴性的现象。其中约25%的患者在5年随访过程中相关抗体转为阳性，但其余患者可持续表现为血清学阴性[1]。需特别注意的是，部分患者以肾病综合征、膜性肾病起病且肾脏为唯一受累器官，由于缺乏血清学依据及其他系统受累表现，临床中极易被误诊。
1976年，Libit等[2]报道了7例以膜性肾病为首发临床表现的LN患儿临床资料。所有患儿起病之初血清学均为阴性，随访2.2年后3例出现SLE的系统性表现且抗核抗体转为阳性。
1983年，Jennette等[3]对170例膜性肾病患者（包括诊断为LN及病因不明的患者）肾活检结果进行分析，发现了与Libit等[2]文献中一致的现象，该研究显示部分患者肾活检时并无明确SLE依据，但在随访过程中可出现SLE系统性临床表现及血清学抗体转阳的证据。
随后，陆续有临床研究报道了类似病例，发现起病初期肾活检病理出现类狼疮样表现、但无其他SLE依据的膜性肾病患者，随访5年时22%～27%明确诊断为SLE[1,4]。笔者推测，此类患者血清学检测呈阴性的机制可能包括以下方面：
1 抗核抗体检测技术本身存在灵敏度限制；
2 体内抗原水平过高，导致抗体以抗原-抗体复合物形式存在而未被有效检出；
3 在大量蛋白尿患者中，抗核抗体可能伴随尿蛋白流失，待疾病缓解后反而呈现阳性。
对于本例患者，其起病时肾脏为唯一受累器官，肾活检病理表现为继发性膜性肾病，但由于缺乏其他系统性表现以及明确的血清学依据，临床易误诊。该患者早期仅存在低滴度抗核抗体（1:40），推测与抗原-抗体以复合物形式存在以及抗体随尿蛋白流失相关。
2.2 膜性肾病的认识进展
近年来，随着越来越多的膜性肾病相关靶抗原被识别，其与相应病因之间的关联也日益明确。基于现有研究证据，梅奥诊所于2023年提出了一套全新的膜性肾病分类体系[5]，进一步深化了临床对该病的认知与理解。该分类体系建议首先应明确靶抗原，然后识别与靶抗原相关的疾病，例如NELL1阳性患者考虑与恶性肿瘤、药物或自身免疫性疾病相关，据此进一步评估并寻找病因。可以预见，在未来临床实践中，针对膜性肾病相关靶抗原的精准识别，将在病因诊断和治疗决策中发挥深远影响。
在目前发现的膜性肾病相关靶抗原中，Exostosin 1和 Exostosin 2被认为与自身免疫性疾病、尤其是SLE呈高度相关性。2019年，Sethi等[6]在研究中首次发现了该现象，其认为Exostosin 1和Exostosin 2可作为膜性肾病相关靶抗原。值得注意的是，该研究未见Exostosin 1、Exostosin 2与PLA2R具有重叠阳性表达的现象。后续研究发现，少部分患者的肾活检组织可同时出现Exostosin 1、Exostosin 2与PLA2R共阳性表达，且此类患者临床表现为更明显的自身免疫性疾病倾向，其中部分患者明确诊断为SLE[7]。基于上述发现，笔者认为Exostosin 1、Exostosin 2或可作为早期识别自身免疫性疾病相关膜性肾病、尤其是SLE相关膜性肾病的重要病理学依据。
2.3 奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗在LN中的应用
随着对SLE发病机制认识的不断深入，B细胞过度活化在疾病发生发展中的关键作用已逐渐明晰。在此背景下，B细胞靶向治疗已成为当前SLE及LN的重要治疗策略之一，抗CD20单克隆抗体是其中最具代表性的药物类别。然而，在评估利妥昔单抗治疗中重度SLE的EXPLORER研究，以及针对LN的LUNAR研究中，该药物均未达到预设的主要终点[8-9]。这些结果使得抗CD20单抗在LN治疗中的适用性受到一定质疑。
在后续临床探索中，多项观察性研究、荟萃分析结果证实，利妥昔单抗在部分难治性狼疮、危重症狼疮的治疗中显示出良好的治疗潜力[10-12]。与此同时，在关于利妥昔单抗治疗LN失败或治疗后复发原因的分析中，进一步突显了B细胞在其中的关键地位。研究发现，B细胞耗竭程度及数量重建与临床疗效存在显著相关性[13]。
针对LUNAR研究的事后分析亦显示，外周血B细胞完全耗竭的患者达到肾脏完全缓解的比例更高，该结果进一步支持B细胞在LN治疗中的重要作用[14]。基于上述证据，推测B细胞是否达到完全耗竭可作为影响抗CD20单抗治疗LN临床疗效的关键因素。
奥妥珠单抗是第三代Ⅱ型抗CD20单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用/抗体依赖性细胞吞噬作用和直接致细胞死亡的作用，可实现更深度、更持久的B细胞耗竭。此外，奥妥珠单抗人源化程度更高、免疫源性更低，因而过敏反应更少[15]。近年研究证据表明，奥妥珠单抗可应用于初发或难治性膜性肾病、难治性肾病综合征等免疫性肾小球疾病的治疗[16-17]。
在LN治疗方面，Ⅱ期临床试验NOBILITY证实，接受奥妥珠单抗联合标准治疗（激素联合吗替麦考酚酯）的LN患者可获得更高的肾脏完全缓解率，并减少累积激素使用量、不增加不良反应发生风险[18]。随后的Ⅲ期临床试验REGENCY亦表明，奥妥珠单抗联合标准治疗组肾脏完全缓解率显著高于标准治疗组，且奥妥珠单抗联合标准治疗组中达到激素减量目标患者的比例亦更高；进一步亚组分析发现，即使对于基线活动度更高的患者，奥妥珠单抗联合标准治疗组也可实现更高的完全肾脏缓解率，为奥妥珠单抗的应用提供了高质量证据支持[19]。
基于目前研究成果，2025年欧洲抗风湿病联盟更新了伴肾脏受累的SLE管理指南，将奥妥珠单抗纳入一线治疗范畴，并推荐其用于LN的诱导治疗及维持阶段治疗[20]。中国系统性红斑狼疮诊疗指南(2025版)亦进行了相应更新，建议对于经激素和传统免疫抑制剂治疗后仍不能达标或疾病复发患者，可考虑使用生物制剂，其中奥妥珠单抗首次被纳入推荐药物名单，适用范围包括LN、利妥昔单抗无效的LN及无肾脏受累的SLE患者[21]。
另一方面，B细胞清除后常伴随B细胞活化因子（BAFF）水平上调，这一过程可促进自身反应性B细胞成熟，进而增强B细胞活性并推动其重建。既往研究已观察到，在使用利妥昔单抗后出现疾病复发的患者中，血清BAFF水平通常更高[22]。因此，抑制BAFF/增殖诱导配体（APRIL）信号通路（如使用贝利尤单抗或泰它西普）已成为当前LN治疗的重要策略之一，且该方案已在临床实践中积累了较为充分的研究证据。
BLISS-52和BLISS-76研究表明，贝利尤单抗治疗可显著降低SLE疾病活动度和疾病复发率，且药物总体安全性良好[23-24]。在BLISS-LN研究中，相较于安慰剂组，贝利尤单抗联合标准治疗组可显著降低肾脏复发风险，并延缓肾小球滤过率下降[25]。基于目前研究证据，2024年版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）LN管理临床实践指南已将贝利尤单抗列为增殖型LN诱导及维持治疗的1A类推荐[26]。
在此基础上，Kraaij等[27]尝试在SLE患者中采用利妥昔单抗序贯贝利尤单抗的治疗策略，从而进一步抑制B细胞活性与重建，结果显示联合治疗方案可实现更理想的狼疮活动控制。在后续的临床探索中，包括笔者所在团队在内开展的多项报道均表明，利妥昔单抗序贯贝利尤单抗或泰它西普的联合治疗策略对部分危重症、难治性狼疮患者具有较好的临床疗效且整体药物安全性良好[28-30]。针对本例患者，综合考虑狼疮活动度、合并感染病史及利妥昔单抗过敏情况，最终采取在小剂量激素(10 mg/d)治疗的基础上，加用奥妥珠单抗序贯贝利尤单抗的治疗方案。
值得注意的是，在明确LN诊断后，考虑到患者基础免疫力较弱且近期存在感染史，治疗团队为其制定了个体化治疗方案，选择仅单次输注奥妥珠单抗500 mg（而非标准剂量1000 mg）。首次500 mg输注后，患者病情呈现好转趋势，期间未发生感染事件；半个月后复查示球蛋白水平维持在正常范围，辅助性T细胞（CD系列）计数为346个/μL。虽然此时B细胞计数已降至0，仍再次给予奥妥珠单抗500 mg输注以维持B细胞耗竭状态，并随后序贯使用贝利尤单抗进行治疗。在后续长达2年的随访中，患者病情持续改善，未出现重症感染等不良事件，目前尿蛋白已完全缓解，实现了理想的治疗结局。
3 小结
目前，LN的发病机制研究持续深化，临床诊治手段亦不断进步。一方面，对膜性肾病认识的深入及相关靶抗原的精准识别，有助于LN病因的早期诊断，尤其对血清学阴性病例具有重要意义。另一方面，以抗CD20单克隆抗体、BAFF/APRIL通路抑制剂为代表的生物制剂发展迅速，正在重塑LN的治疗策略，其中奥妥珠单抗、贝利尤单抗等药物已在相关指南中获得明确推荐。此外，抗CD20单抗序贯BAFF/APRIL通路抑制剂的治疗方案，已在部分危重症及难治性LN患者中积累了一定成功经验，可作为临床治疗的重要选择之一。
专家点评
北京协和医院 风湿免疫科
陈 华 主任医师
膜性肾病是常见LN类型（Ⅴ型），以单纯大量蛋白尿为特征，治疗颇具挑战，有时糖皮质激素和免疫抑制剂疗效欠佳，亟需突破性治疗。系统性红斑狼疮和膜性肾病均以免疫复合物沉积为特征，因此自身抗体成为该病的关键治疗靶点。本例使用第三代抗CD20抗体奥妥珠单抗联合抗BAFF抗体贝利尤单抗，从B细胞和B细胞存活因子上双管齐下，深度清除B细胞并持续抑制B细胞免疫重建，成功治疗了复发性病例。本成功案例提示Ⅴ型LN或可以靶向B细胞和自身抗体产生予以治疗，联合低剂量甚至无糖皮质激素方案。随着生物制剂的广泛应用和经验积累，联合生物制剂治疗以发挥协同作用亦是未来值得探究的方向。靶向B细胞治疗的安全性良好，但值得注意的是会随机清除部分抗感染免疫记忆，需评估治疗后的感染预防。
（本文编辑：董哲）
拉伯配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
